ナツメの種子の化学成分と不眠症の治療メカニズムに関する研究の進展

ナツメの種子は、ラムナ科の植物ナツメの乾燥した成熟した種子です。肝臓に栄養を与え、心を落ち着かせ、汗を留め、体液を生成する機能があります。これらは、不眠症、けいれん、不整脈、高血圧、高脂血症、その他の疾患の治療に臨床現場で一般的に使用されています。それらの薬理効果は広範囲に及びます。この記事では、ナツメの種子に含まれるフラボノイド、サポニン、アルカロイド、トリテルペノイドなどの化学成分と、神経伝達物質とホルモン発現の調節、視床下部-下垂体-の副腎軸の調節による神経伝達物質の濃度の変化、免疫機能の改善と反応の抑制による不眠症の治療におけるナツメの種子の治療メカニズムについて概説します。また、今後の研究の方向性についても展望を示します。キーワード
ナツメの種子。化学成分;不眠症;作用機序
ナツメの種子は、ラムナ科のジジフス属のナツメ植物の乾燥した成熟した種子です。秋に完熟すると収穫されます。心を落ち着かせ、睡眠を促すために一般的に使用される伝統的な漢方薬です。主に河北省、陝西省、遼寧省、河南省、山東省、山西省などの中国北部に分布しています。日当たりの良い斜面や乾燥した不毛な土壌に生育し、低木の群生を形成することがよくあります。河北省興台産のナツメの種子は特に有名で、効能も最高です。肝臓に栄養を与え、心を落ち着かせ、精神を落ち着かせ、汗を保持する機能があります。現在、臨床現場では主に鎮静作用と催眠作用、抗けいれん作用、抗-不整脈作用、抗心筋虚血作用、血圧降下、血中脂質の低下、免疫力の強化などに使用されています。不眠症は現代社会で一般的かつ頻繁に発生する病気となっており、その発生率は年々増加しており、人々の身体的および精神的健康に大きな障害を引き起こしています。-長期にわたる不眠症は、身体的免疫力の低下、日中のエネルギー不足につながり、学習や仕事の効率に影響を与える可能性があります。より深刻なケースでは、不眠症はうつ病や不安などの感情的な問題を引き起こし、さらには悲観主義や無関心につながり、それによって記憶力の低下、神経衰弱、うつ病、その他の病気を引き起こす可能性があります。現代医学では薬物治療が主な治療法の一つとなっています。人体の睡眠中枢に直接作用し、神経伝達物質を調節することで患者の不眠状態を改善します。ただし、西洋医学は効果が早く、有効性が高いにもかかわらず、長期使用は薬物依存になりやすく、患者に薬物耐性を引き起こす可能性があり、効果を維持するために投与量を増やす必要があり、一連の副作用も引き起こす可能性があります。-ナツメの種子は、優れた鎮静効果と催眠効果を持つ伝統的な漢方薬として、長期にわたる臨床現場での不眠症の治療における有効性が広く認識されています。-安全性が高く、薬物依存性や耐性がないという利点があります。近年、国内外の学者がナツメ種子の化学成分と薬理効果について研究を行っており、さらなる開発に貴重な参考資料を提供しています。これらの研究は主に、ナツメ種子の化学成分、薬理効果、不眠症の治療メカニズムをさまざまな観点と方法から分析し、議論しました。この研究では、ビッグデータ分析手法を使用した古代および現代の医療症例のクラウド プラットフォームに関する研究に基づいて、不眠症を治療するための伝統的な中国医学の診断的考え方と投薬ルールを調査し、ナツメの種子やその他の伝統的な中国薬が不眠症の治療に重要な役割を果たしていることが判明しました。これらの研究は臨床投薬の参考となり、その後のメカニズム研究の基礎を築きます。
次に、いくつかの研究では、現代の化学分析とネットワーク薬理学の手法を使用してナツメの種子の化学成分を特定し、その潜在的な抗不眠症メカニズムを予測しました。{0}これらの研究により、ナツメの種子にはさまざまな有効成分が含まれており、神経伝達物質、免疫サイトカイン、視床下部-下垂体-の副腎軸の機能を調節することで不眠症の症状を改善する可能性があることがわかりました。
1 ナツメの種子の化学成分
前のセクションでは、フラボノイド、サポニン、アルカロイド、トリテルペノイドなどのナツメ種子の主な化学成分と、それに含まれる脂肪酸やアミノ酸に関する近年の研究の進歩をまとめました。ナツメの種子の鎮静-催眠薬効は、その生理活性成分によるものです。
1.1 フラボノイド ナツメ種子の総フラボノイド含有量は 0.95% です。フラボノイドはナツメの種子に含まれる鎮静催眠効果を発揮する重要な成分の 1 つであり、自然界に広く存在するポリフェノール化合物の一種です。それらの化学構造は多様ですが、一般に、骨格は 15 個の炭素原子 (C6-C3-C6) で構成され、A 環と B 環は複素環ピラン環で接続されています。研究によると、ナツメ種子に含まれる総フラボノイドの化学構造は多種多様であり、主成分にはルチン型フラボノイド配糖体、イソフラボン、フラボノール配糖体が含まれます。ナツメ種子に含まれるルチンを親核とするフラボノイド配糖体は重要な生理学的効果を持っています。これまでに、ナツメ種子には、31 種類のフラボノイド、8 種類のフラボノール、2 種類のジヒドロフラボノイド、5 種類のアントシアニン、18 種類のフラボノイド、22 種類のフラボノイド配糖体、14 種類のフラボノール、9 種類のフラバノール、5 種類のイソフラボンを含む 44 種類のフラボノイド成分が報告されています。これらのフラボノイド成分の多くはフラボノイド配糖体の形で存在しており、主に炭素配糖体と酸素配糖体の2種類に分けられます。さらに、少量の窒素配糖体が含まれています。ナツメ種子からは複数のフラボノイド成分が単離・同定されており、そのうちフラボノイド配糖体が大部分を占め、フラボノイドの主な活性物質はソホリンを親核とするC-6フラボノイド配糖体であるスピノシン化合物である。唐雪燕ら。ナツメ種子に含まれる83種類のフラボノイド化合物の構造分析と分類を実施し、3種類のカルコン、5種類のジヒドロフラボノイド、2種類のジヒドロフラボノール、5種類のアントシアニン、18種類のフラボノイド、22種類のフラボノイド配糖体、14種類のフラボノール、9種類のフラバノール、および5種類のイソフラボンに分類される結果を得た。フラボノイド（スイス）、6''''-フェルロイルスピノシン、イソビテキシンなどの化合物があります（図1を参照）。
1.2 サポニン ナツメ種子の総サポニン含有量は 0.0916% です。ナツメ種子のサポニン成分には、四環状トリテルペノイドと五環状トリテルペノイドの 2 種類が含まれます。-現在、ナツメ種子からは30種類のサポニン成分が確認されています。李徐ら。研究者らは、サポニン成分がナツメの種の鎮静-催眠、抗不安、抗うつ効果の主な有効成分でもあることを示しました。-その中でも、ナツメサポニンA（JuA）は、入眠速度を加速し、睡眠時間を延長し、睡眠の質を向上させることができ、ナツメサポニンAはナツメ種子材料の品質管理の重要な指標として「中国薬局方（2020年版）」に含まれています。ナツメサポニンは四環状トリテルペノイドサポニンに属し、その構造は高麗人参や七人参などに含まれるサポニンの有効成分に比較的近いです。ナツメ種子から抽出されるサポニンにはナツメサポニンA（ナツメサポニンA）、ナツメサポニンB（ナツメシドB）、ナツメサポニンA1（ナツメA1）、ナツメがあります。サポニン B1 (ジュジュボシド B1)、ナツメ サポニン C (ジュジュボシド C)、およびナツメ サポニン D (ジュジュボシド D) (図 2 を参照)。 Guo Sheng 氏は、研究の中でナツメ果実の葉肉組織から 2 つの化合物、ナツメサポニン I とナツメサポニン II を革新的に抽出し、同定しました。劉鵬鵬ら。彼らは、ナツメ果実の葉肉にナツメサポニン III が存在することを初めて分離し、確認しました。 JuAに代表されるダンマラン-型サポニンは、ナツメ種子に最も豊富に含まれるタイプのサポニン成分です。現在、ナツメ種子から複数のサポニン化合物が単離されており、それらの親核はすべてサポニン成分に由来するダンマラン-型サポニンに属している。
1.3 アルカロイド ナツメの種子にはアルカロイド成分が比較的多く含まれています。豊富なナツメ種子のサポニンとフラボノイド化合物に加えて、ナツメ種子に含まれるアルカロイド成分は特に重要です。現在、ナツメ種子から 26 種類のアルカロイドの分離と同定に成功しています。これらのアルカロイドは主に、ピロールアルカロイド、インドールアルカロイド、イソキノリンアルカロイド、環状ペプチドアルカロイドの4つに分類されます。ナツメの種子から単離された最初のアルカロイドは、リシカミン (Vajian Lily 由来) と化合物 T32329 (Juzirine 由来) でした。他のアルカロイドには、N-メチルババオイン、ナツメアルカロイド、マグノリアアルカロイドなどが含まれます。ナツメの種子には、サンジョイニンA（ニシキギ葉アルカロイドとしても知られるフラングフォリン）、サンジョイニンD、サンジョイニンF、サンジョイニンG1など、およびアポフィレン性アルカロイドなどの環状ペプチドアルカロイドも含まれています。アルカロイド: サンジョイニン E (ヌシフェリン、蓮の葉アルカロイドとしても知られる)、サンジョイニン Ia (ノルヌシフェリン、デスメチル蓮の葉アルカロイドとしても知られる)、サンジョイニン K (コクラウリン、右旋性恒州エボディア アルカロイドとしても知られる) など (図 3 を参照)。
1.4 トリテルペノイド ナツメの種子には四環性トリテルペノイド サポニンが豊富に含まれており、五環性トリテルペノイド サポニンもナツメに広く分布しています。{1}この特性がナツメの独特の酸味を生み出す重要な要素となっています。ナツメの種子に含まれる主なトリテルペノイドは、ベツリン酸、ベツリン、セアノト酸などのフラボノイド-タイプのトリテルペノイドです。リーら。彼らは、ベツリン酸 (S10)、ベツロール (S11)、セアノト酸 (S12)、および 2 つのクマロイル エステル化合物 (S13 および S14) を含むさまざまな化合物をナツメ果実から単離することに初めて成功しました。これらはすべてフラボノイド- タイプの化合物に属します。さらに、ベツリン酸 (S18) とそのケト酸 (S19)、およびベツリン- 型化合物に属する他の 2 つのクマロイル エステル化合物 (S20 および S21) を単離しました。王建栄ら。彼らは、ナツメの種子からベツリン酸メチル (ベツリン酸メチル) を初めて取得しました (図 4 を参照)。 He Feng et al.博士らは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してナツメ種子を精製および分離し、アルフィトール酸メチルエステルと名付けられた新しい化合物2,3 -ジヒドロキシ-20(29)-エン-28-オシコイン酸メチルエステルを得た。これもナツメ種子のトリテルペノイドに属する。
1.5 ナツメ種子樹皮の揮発性油 Jia Ying et al.ナツメの種子の樹皮から超臨界二酸化炭素抽出によって得られた揮発性油には、マウスに対して鎮静作用と催眠作用があることを発見しました。生のナツメ種子揮発性油の主成分には、メチルエイコセン-9-エステル、パルミチン酸メチル、メチルエイコセン-11-エステル、ステアリン酸メチルなどが含まれます。これらの物質は抗酸化作用があり、体内でアシル化されて内因性睡眠導入剤であるオレアミド（OLA）を形成します（図5を参照）。 OLA は、徐波睡眠を調節し、生理的睡眠を誘導する機能を持つ内因性睡眠導入剤です。
1.6 その他の成分 ナツメの種子には、上記の主な物質以外に、さまざまな脂肪酸やカロテンなどのステロイド化合物、フェルラ酸などのフェノール酸化合物、ビタミン、ナツメ多糖類も含まれています。これらの物質の中には、優れた抗酸化特性を持つものもあります。徐文祥ら。 Box-Behnken 法を使用して抽出プロセスを最適化し、3 つの抗酸化方法を使用してさまざまな加工ナツメ種子の抗酸化効果の研究と検出を実施しました。結果は、多糖類が優れた水素供与能力を持ち、抗酸化特性を備えていることを示しました。{6}周文文ら。ナツメの種子の抗酸化作用に関与する活性成分には、とりわけ総サポニンと総フラボノイドが含まれることを発見しました。さらに、人体に必要なFe、Mn、Zn、Seなどの7種類の必須微量元素と、チロシン、メチオニン、バリン、トレオニンなどの8種類の必須アミノ酸も含まれています。これらの物質は、ナツメ種子の一連の薬理効果を生み出すための重要な物質的基礎を構成します。

2. 酸っぱいナツメの種子が不眠症を治療するメカニズム
一般的な睡眠障害である不眠症は、適切な睡眠機会と適切な睡眠環境があるにもかかわらず、睡眠時間と睡眠の質に満足できないという主観的な経験です。臨床的には、入眠困難、睡眠維持困難、睡眠の質の低下、睡眠時間の短縮として、記憶力の低下や注意力の低下などの症状が現れます。この疾患の治療には、現在主に認知行動療法と西洋医学による治療が行われています。しかし、認知行動療法は、不眠症に対する患者の認知バイアスの変化の程度を制御することが難しく、治療に時間がかかるため、運用が困難である。市販されている催眠効果のある化学薬品は数多くありますが、ベンゾジアゼピン受容体作動薬、メラトニン受容体作動薬、催眠効果のある抗うつ薬など、そのほとんどは主に不眠症の治療に使用されていません。また、これらの薬物は使用中に薬物依存や乱用になりやすい傾向があります。{4}この過程において、伝統的な中国医学による治療は、その独特の利点により臨床的に重要な意義を持っています。さらに、いくつかの研究では、図 6 に示すように、ナツメの種子の化学成分と不眠症の治療メカニズムをレビューおよび比較分析手法を通じて要約および評価しています。
これらの研究は、ナツメ種子抽出物が不眠症の治療において複数の成分、複数の標的、複数の経路の特徴を備えていることを示しており、その有効性と安全性は臨床実践を通じて検証されています。{0}
2.1 神経伝達物質とホルモン発現の調節 現在の研究では、不眠症の発生は中枢神経系、自律神経系、および内分泌系の異常に関連していることが示されています。いくつかの研究では、マウスの5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）、ノルアドレナリン（NE）、ドーパミン（DA）、グルタミン酸（Glu）、-アミノ酪酸（GABA）などの神経伝達物質の含有量を分析および測定することによって不眠症マウスモデルを構築し、ナツメ種子抽出物の総サポニンが総睡眠時間と急速眼球運動睡眠を大幅に延長できることを証明しています。日中の時間、合計睡眠時間と夜間の非急速眼球運動睡眠時間。-ナツメ種子油はマウス実験で明らかな鎮静効果と催眠効果を示しました。ナツメ種子油の活性の観察により、ナツメ種子油がマウスの自発的活動の数を効果的に減少させることがわかり、その顕著な鎮静効果が示されました。さらに、ナツメ種子油は、マウスの閾値用量のペントバルビタールナトリウムによって引き起こされる睡眠潜時を大幅に短縮し、睡眠時間を延長することもできます。閾値以下の用量のペントバルビタールナトリウムを投与すると、ナツメ種子油は眠りにつくマウスの数を増加させることができ、その催眠効果がさらに裏付けられます。研究者らは、ナツメ種子粉末がマウスのペントバルビタールナトリウムによって誘発される睡眠時間を大幅に延長し、マウスの脳内の5-HT. 5-の含有量を増加させる可能性があることを発見しました。HTは睡眠と密接に関連する神経伝達物質であり、その含有量の変化は睡眠の質に直接影響します。中枢神経系の 5-}HT の含有量が増加すると、マウスの覚醒時間の短縮、徐波睡眠 (SWS) の増加が引き起こされる可能性があり、5-}HT の減少は不眠症や気分の変化に関連します。研究者らは、視床下部タンパク質の発現差のプロテオミクス分析とバイオインフォマティクス手法を利用して、睡眠に対する薬物介入の潜在的なメカニズムを調査した。その結果、ナツメ種子サポニンAとBの有効成分が主に人体内の5-HTとGABAの含有量を変化させて睡眠の質を変化させる. 5-HTとGABAは人体内の抑制性神経伝達物質であり、その含有量が低いとうつ病や不眠症が発生する可能性があり、感情と睡眠プロセスの調節に関与しています。どちらも脂溶性であり、血液脳関門を通って脳組織に侵入し、神経細胞に調節効果を及ぼします。-ナツメ種子のサポニン A および B を摂取すると、細胞に密接に関連するタンパク質の発現差が生じ、神経細胞の活動に介入し、特定の神経伝達物質の発現に影響を与える可能性があります。これまでの研究では、一部の DE タンパク質が睡眠や脳の健康と密接な関係があることが示されています。神経細胞では、Rab8 タンパク質の発現差により GLUT4 タンパク質の発現が調節され、それによって神経細胞の糖代謝プロセスに影響を及ぼし、睡眠に重要な影響を及ぼします。ナツメ種子サポニンAまたはBの摂取により、細胞密​​着結合におけるDEタンパク質に有意な差が生じることが判明しました。これらの関連する DE タンパク質は主に細胞密着結合のプロセスに集中しており、これは薬物の摂取が血液脳関門とその透過性に影響を及ぼし、それによって睡眠補助効果を発揮する可能性があることを反映しています。ナツメ種子のサポニン A、スピノテニン、アピゲニンはすべて、鎮静効果と催眠効果を発揮します。多数の文献がシサンドリン A の抗不眠作用を報告しています。シサンドリン A の加水分解生成物は、GABAA- 結合部位の残基 2-Thr2667 および 2-Thr229 と水素結合を形成することができ、それによって催眠効果と鎮静効果を発揮します。五味子に含まれるフラボノイドの代表的な成分であるスピノシンは、ペントバルビタール-による睡眠潜時の短縮の催眠効果を大幅に高め、睡眠時間を延長します。その作用機序は、5-HT 受容体システム. 6-ヒドロキシフラボンがアミノ酪酸 (GABA) と結合し、GABA の含有量を変化させることによって達成される可能性があります。さらに、アピゲニンには穏やかな鎮静作用があります。スピノシンの鎮静分子機構は、GABA および 5-HT 受容体の制御と密接に関連しています。シオン・チャオファら。不眠症の治療における五味子と五味子のメカニズムを研究しました。 2 つの有効成分と対応する関連する不眠症のターゲットに基づいて、ネットワーク構築による研究結果により、五味子にはさまざまな鎮静作用と抗不安作用のある有効成分が含まれていることが示されました。その中で、グリコシド化合物はマウスの中枢神経系を阻害し、マウスの睡眠パラメータ、神経伝達物質および受容体を調節し、それによって睡眠時間と睡眠深さを増加させることができます。最近の研究では、SLC6A4 遺伝子が原発性不眠症患者の睡眠効率と密接に関連していることが判明しました。この遺伝子の変異は、5-ヒドロキシトリプタミントランスポーター (5-HTT) タンパク質の異常な発現を引き起こす可能性があります。一酸化窒素シンターゼ (NOS) は、ニューロンに存在する重要な酵素であり、シグナル伝達分子の一酸化窒素 (NO) を合成できます。 NO は生理学的および病理学的な信号伝達において重要な役割を果たしており、睡眠に影響を与える神経伝達物質の 1 つでもあります。睡眠覚醒サイクルを調節する過程で、NO は睡眠を促進する効果があります。体内のNOが増加すると疲労や眠気を引き起こし、過剰なNOは脳組織に直接ダメージを与える可能性があります。さらに、NO の調節機構は、睡眠剥奪マウスの不安様行動および神経炎症保護効果にも関連しています。 KEGG 経路の濃縮分析によると、五味子などの伝統的な漢方薬は、cGMP-PKG シグナル伝達経路、カルシウムシグナル伝達経路、エストロゲンシグナル伝達経路、AMPK シグナル伝達経路、PI3K-Akt シグナル伝達経路などのさまざまなメカニズムを通じて抗不眠症効果を発揮する可能性があります。そのうち、海馬の NO/cGMP/PKG シグナル伝達経路は、痛みのシグナルを伝えることができます。このシグナル伝達経路を阻害すると、ニューロンが保護され、睡眠に良い影響を与えることができます。一方、PI3K-Aktシグナル伝達経路は、下流のエフェクターを活性化することによって機能する重要な細胞内シグナル伝達経路です。研究では、この経路が睡眠不足によって引き起こされる認知障害において調節的な役割を果たしていることが示されています。具体的には、睡眠剥奪後のPI3K/Aktの活性化が阻害され、PI3K/Aktシグナル伝達経路の発現が上方制御されて睡眠の質が改善されます。したがって、五味子抽出物は、さまざまな神経伝達物質やホルモンの発現を調節して、睡眠と覚醒のバランスを調節し、抗不眠症効果を発揮します。
2.2 視床下部-下垂体-副腎軸の神経伝達物質濃度の変化の調節シサンドラは、視床下部-下垂体-副腎軸、免疫機能、およびモノアミン神経伝達物質の濃度を調節することによって効果を発揮します。 Fang Shudeら。研究者らは、五味子アルコール抽出物が視床下部におけるメラノサイト刺激ホルモン (MCH) とオレキシン A (オレキシン -A) の発現を調節することで、視床下部-下垂体-副腎軸の機能不全をどのように修正し、それによって睡眠構造を改善し、催眠効果を発揮するのかを研究しました。この研究では、ナツメ種子のエタノール抽出物が、MCH-陽性発現細胞の数、表面密度、光学密度を大幅に増加させる一方、オレキシン-A-陽性発現細胞の数、表面密度、光学密度を減少させ、MCH 遺伝子の発現を増強する一方、オレキシン-A 遺伝子の発現を減少させることが判明しました。これらの結果は、ナツメ種子のエタノール抽出物が視床下部におけるMCHとオレキシン-Aの発現を調節することにより、睡眠の改善に効果を発揮することを示しています。ガンマ-アミノ酪酸（GABA）は、中枢神経系における重要な抑制性神経伝達物質であり、中枢神経系全体に広く分布しており、シナプスで重要な抑制的役割を果たしています。この神経伝達物質には、抗不安、抗けいれん、鎮痛、内分泌機能の調節など、さまざまな生物学的機能があります。-この研究では、ナツメに含まれるフラボノイド配糖体がバルビツール酸ナトリウムを介して睡眠時間を延長し、マウスの脳内のGABA含有量を増加させ、Glu含有量の減少とN-メチル-D-アスパラギン酸受容体の発現に関連しており、フラボノイドエモジンがラットの海馬ニューロンにおけるGABA受容体サブユニットの発現を増強することが判明した。ナツメに含まれる6-ヒドロキシフラボンはベンゾジアゼピン受容体/GABA受容体に対して強い親和性を持ち、GABAの含有量に影響を与えることで睡眠を改善します。ナツメ煎じ薬は、ラットの入眠潜時を短縮し、睡眠時間を延長し、BDNF タンパク質の発現を増加させることができ、睡眠によって引き起こされる不安のような行動の改善に役立ちます。- Xie Yan氏は、Tianwang Buxin Dan氏の研究で、ナツメの総サポニンが高齢不眠症ラットの大脳皮質と海馬のGlu、GABA神経伝達物質および受容体の含有量を変化させる可能性があり、ナツメ抽出物がcAMP-PKA経路を介してGi/oタンパク質の発現を増強し、5-HT1Aの含有量と活性を増加させることができることを確認した。脳内の受容体に作用し、徐波睡眠時間を延長します。-実験結果は、ナツメが PKA 含有量の減少を引き起こす可能性があるのに対し、Gi/o タンパク質阻害剤はこの現象を抑制できることを示しました。一方、5-HT1A 受容体阻害剤はこの現象には影響を与えません。これは、ナツメが実際に cAMP-PKA 経路を通じてその効果を発揮し、Gi/o タンパク質がその上流シグナル伝達分子であることを証明しています。したがって、ナツメはGi/oタンパク質の発現を高め、cAMP{64}}PKA経路と相互作用し、PKA含有量の阻害をもたらし、覚醒状態を低下させ、5-HT1A受容体の発現を増加させ、徐波睡眠に関連する脳の電気活動を誘発し、最終的に徐波睡眠時間を延長します。{63}}これは、不眠症の高齢患者の臨床治療において非常に重要です。 Xu Feifeiら。ナツメとダンシャネンシスの水性抽出物は、視床下部組織のセロトニン系を調節して5-HT含有量を増加させることにより、GABA/Gluの比率を調節し、睡眠時間を延長することもできることを発見した。海馬組織内のGluやGABAの含有量を調節し、興奮性神経伝達物質と抑制性神経伝達物質の恒常性バランスを維持し、不眠症の改善効果を発揮します。要約すると、ナツメはサイトカインや GABA、Glu、BDNF などの神経伝達物質を調節することで不安を伴う不眠症を大幅に改善することができ、ナツメのアルカロイドには鎮静効果や催眠効果に一定の効果があります。 Sun Yan は、ナツメアルカロイドをサポニンと組み合わせて使用​​すると、抗不安作用と鎮静作用が大幅に強化されることを発見し、うつ病を緩和し心を落ち着かせるそのメカニズムは 5-HT と NE 含有量の増加に関連していると仮説を立てました。 Yang Yi氏は、ナツメアルカロイドを使用した慢性ストレスうつ病マウスの体重、自律活動頻度、砂糖水摂取量が、ナツメアルカロイドを使用しなかったマウスよりも有意に高く、MAO-AおよびMAO-B酵素の活性が低下し、モノアミン神経伝達物質含有量が増加していることを観察し、ナツメアルカロイドが5-HT含有量に影響を与えることで睡眠に影響を与え、それによって鎮静効果や催眠効果が得られることを証明した。マウスを使った共同介入実験では、ナツメサポニンAおよびBがスピロジンと有意な相互作用を持っていることがいくつかの研究で判明した。シサンドリン A および B とスピノシンを組み合わせて使用​​すると、マウスの睡眠の質を大幅に改善できます。この改善は、VLPO 睡眠中枢を活性化し、VTM 覚醒中枢の活動レベルを低下させることによって達成されます。この組み合わせた介入により、視床下部の外側視索前核における c-Fos タンパク質の発現を増加させることができます。 c-Fos はニューロン活性化のマーカーであり、シサンドリン A および B、ならびにスピノシンが催眠活性を持っていることを示しています。これらの実験では、複数のコンポーネントを組み合わせて使用​​すると相乗効果が見られます。この相乗効果は主に、GABA 経路の活性化を促進し、睡眠中枢と覚醒中枢のバランスを調節し、それによって睡眠の質を向上させることによって達成されます。この発見は、催眠効果のある医薬品や健康補助食品の将来の開発に新しいアイデアと方向性を提供します。

2.3 免疫機能抑制反応の改善: ナツメ種子の抽出物は、免疫機能を改善することにより、身体に対する不眠症の影響を軽減します。これは、睡眠不足が体の免疫機能の低下につながり、T リンパ球のアンバランスや炎症促進因子の異常な発現として現れるためです。-ナツメ種子の抽出物は、ラットの垂直運動と水平運動のスコア、胸腺指数、脾臓指数を増加させ、NK細胞、CD4、CD4/CD8のレベルを高め、CD8のレベルを低下させ、ラットの血清中のIL-2、IL-6、IL-1、およびTNF-のレベルを大幅に低下させます。神経-内分泌-免疫調節機能不全を修正し、睡眠障害を軽減します。呉南生ら。博士らは、ナツメ種子煎じ薬がNF-κB経路を阻害し、リンパ球サブセットのバランスを調節することによって炎症因子の放出を減少させ、海馬神経-炎症反応を阻害し、神経炎症を軽減し、神経損傷を軽減し、それによって睡眠および睡眠障害-を介した学習および記憶障害を改善できることを実証しました。研究によると、完全な睡眠剥奪と不完全な睡眠剥奪の両方が、さまざまな程度でマウスの免疫機能を阻害する可能性があることが示されています。これは、CD8+ T 細胞の減少を引き起こし、特定の抗体の分泌を阻害し、サイトカイン パターンの変化を引き起こすことによって達成されます。 T リンパ球は、体の免疫機能に不可欠な重要な要素です。 CD4+/CD8+ の比は、免疫系の制御を測定するための重要な指標の 1 つであり、増加または減少にかかわらず、この値の変化は細胞免疫機能の障害を示唆します。近年、睡眠の質が T リンパ球サブセットの数に大きな影響を与えることが複数の研究で示されています。特に睡眠不足や急速眼球運動（REM）睡眠の欠如は、T リンパ球サブセットの数の減少につながる可能性があります。 T リンパ球のうち、元の CD4+ T リンパ球は Th1 と Th2 に分化する能力を持っています。これら 2 種類のヘルパー T 細胞は、免疫系において独自の役割を果たします。その中で、IL-2 などの Th1 細胞のマーカーは、マクロファージの殺菌活性を高めるだけでなく、より重要なことに、それらは T リンパ球によって分泌される主要な正の制御サイトカインであることです。これらのサイトカインは、抗腫瘍および抗感染免疫反応において重要な役割を果たします。-逆に、Th2 ヘルパー T 細胞は主に IL-6 を産生します。このサイトカインは B 細胞の成長と分化を刺激し、それによって体液性免疫応答の強度を増幅します。 TNF-、IL-1、IL-2、IL-6のバランス関係、つまりIL2/IL6の比は、Th1とTh2のバランスを反映する重要な指標であり、免疫機能全体と密接に関係しています。睡眠を奪われたラットにナツメの種子の抽出物を介入させることにより、モデル群のラットの脾臓指数、胸腺指数、脾臓リンパ球活性、NK 細胞活性が大幅に低下することが判明しました。 CD4+ T リンパ球の割合と CD4+/CD8+ T リンパ球の割合も大幅に減少しましたが、CD8+ T リンパ球の割合は大幅に増加しました。さらに、TNF{104}}、IL{108}}1、IL-2、IL{112}}6 のレベルが大幅に増加しました。これは、睡眠不足が体内の免疫機能不全につながり、ストレス状態を引き起こし、その結果、血清中の炎症因子のレベルが上昇することを示しています。しかし、ナツメの種の抽出物を介入させた後、状況は大幅に改善されました。脾臓指数、胸腺指数、脾臓リンパ球活性、および NK 細胞活性が大幅に向上し、T リンパ球サブセットはバランスを取り戻しました。同時に、TNF-、IL-1、IL-2、IL-6などのサイトカインのレベルも大幅に減少しました。これは、ナツメの種子がリンパ球サブセットのバランスを調節し、炎症因子の放出を阻害し、それによって睡眠不足によって引き起こされる免疫機能不全を改善できることを示しています. 2.4 分子レベルでの代謝経路の改善ナツメの種子の抽出物は、視床下部のエネルギー代謝を調節し、肝臓の代謝機能を改善し、血清代謝産物の分泌を調節することもできます。睡眠不足に悩む患者は、アミノ酸代謝、エネルギー代謝、脂質代謝などの代謝変化を経験します。肝臓組織は、不眠症の発生と進行に不可欠な役割を果たしています。張裕ら。ネットワーク薬理学と分子ドッキングに基づいて、アルツハイマー病と不眠症障害を治療するためのナツメ種子の作用機序を研究しました。彼らは、ナツメの種子に含まれる主要な有効成分が、AD および SD を治療するための重要な治療標的と良好な結合効果を持っていることを発見しました。いくつかの研究では、クロロプロピルアラニン (PCPA) を使用して不眠症モデルを誘導し、血液、海馬、肝臓サンプル中の 18 種類の血清示差代謝物をスクリーニングして、不眠症ラットに関連する潜在的なバイオマーカーを同定しました。その結果、ナツメの種子が15の海馬代謝物を有意に逆転させることができることが示されました。実験結果により、ナツメ種子抽出物がモデルにおいて重要な役割を果たしていることが実証されました。肝細胞壊死の程度を軽減し、脳細胞の形態を改善する可能性があります。さらなる分析により、ナツメ種子抽出物は、血清および海馬におけるd-グルタミンおよびd-グルタミン酸の代謝、アラニン、アスパラギン酸およびグルタミン酸の代謝、およびアルギニンの生合成を含む一連の代謝経路を調整することによってその効果を発揮することが明らかになった。さらに、この抽出物は、血清および肝臓におけるフェニルアラニン、チロシン、トリプトファンの生合成、およびニコチン酸およびニコチンアミドの代謝も調整しました。いくつかの研究では、細胞非標識統合薬理技術を使用して睡眠関連標的に関連するモデルを確立し、ナツメ種子に含まれる8種類のアルカロイド、4種類のフラボノイド、および1種類のサポニン活性成分が5HTに対して部分的なアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有することを証明するために、複数の検出法に基づく分子ドッキングを使用して、覚醒と睡眠の調節におけるナツメ種子の抗不眠症メカニズムを分子レベルで解明しています。受容体。ネットワーク薬理学と分子ドッキングに基づく他の関連研究では、不眠症治療におけるナツメ種子煎じ薬の作用機序が調査され、不眠症のナツメ種子治療には複数の標的とシグナル伝達経路が関与し、炎症を軽減し神経伝達物質を調節することで不眠症を改善する可能性があることが判明し、この研究では胆汁酸が脂質代謝への関与やコレステロール値の調節など、体内で重要な生理学的機能を果たしていることが判明した。ナツメの種に含まれる成分は胆汁酸の合成、分泌、代謝を調節することができ、それによって不眠症やその他の疾患によって引き起こされる肝機能異常を改善することができると考えられます。ナツメ種子抽出物の抗不眠症効果の発揮は、血清代謝産物の分泌を調節する能力と切り離すことができません。メタボロミクス研究は、血清代謝産物と関連シグナル伝達経路の関係を包括的に理解するのに役立ちます。具体的には、チロシン代謝、グリセロリン脂質の代謝、ニコチン酸とニコチンアミドの代謝は、不眠症の発生と進行に重要な役割を果たします。チロシン代謝の生成物である 4-ジヒドロキシフェニルグリコールは、脳の睡眠リズムと覚醒に重大な調節効果をもたらします。正常な睡眠覚醒サイクルを維持するために重要なノルアドレナリン作動性機能に関与します。グリセロリン脂質は神経伝達物質の前駆体であり、中枢コリン作動性機能を活性化することができ、その代謝活動は睡眠の質と密接に関係しており、睡眠障害による脳機能低下の改善に役立ちます。さらに、ニコチン酸とニコチンアミドの代謝は、人体の内部バランスの調節に重要な役割を果たします。これら 2 つの物質はコエンザイム I およびコエンザイム II 軸を活性化することができ、それによってサイレント情報調節因子関連酵素 3 遺伝子の発現を上方制御します。これは睡眠の質の向上に役立ち、長期の睡眠障害の予防と治療に積極的な意義がある可能性があります。長期にわたる睡眠障害は、サイレント情報調節因子関連酵素 3 遺伝子の発現の低下を引き起こす可能性があります。ナツメ種子抽出物の適用は、血清代謝産物の分泌を調節することによってこのプロセスに対抗し、それによって抗不眠症効果を発揮します。この発見は、ナツメの種子を睡眠の質の改善に応用する科学的根拠を提供するとともに、不眠症の病因を理解して効果的な治療法を見つけるための新しいアイデアも提供します。